乙肝是我国重大传染性疾病,然而,现有抗乙肝药物具有严重的毒副作用、耐药性和停药反弹的缺点。本课题在前期的衣壳蛋白抑制剂的研究中发现：基于衣壳蛋白结构,在核心骨架苯环上引入结构多样性的侧链取代基,以形成与可容纳区域氨基酸残基的“多位点结合”,从而提高抗病毒活性和抗耐药性,并改善药代动力学性质。由此,我们设计合成了4个系列共42个新型磺胺苯甲酰胺类HBV衣壳蛋白抑制剂,并通过高分辨质谱、氢谱和碳谱验证了化合物的结构。 所合成的目标化合物采用HepAD38细胞系评价它们的抗HBV活性,采用荧光淬灭法实验评价它们的衣壳蛋白抑制作用。多个化合物都表现出了抗HBV活性,且化合物的骨架对活性影响较大。其中,化合物4a、9d和9f表现出较好的抗HBV活性,优于先导化合物BA-38017,与临床药物NVR 3-778活性相当。 对先导化合物NVR 3-778、BA-38017、4a、9d和9f进行靶点活性研究。虽然4a和9d的靶点活性弱于先导化合物,但是9f的靶点活性优于先导化合物,为研究开发高效低毒、抗耐药以及成药性显著的新型非核苷类乙肝病毒候选药物奠定基础。
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